苏中抗日根据地位于江苏省中部，包括扬州、泰州、南通等地区，东临黄海，南至长江，与苏北、淮北、淮南、皖江等华中抗日根据地相连。皖南事变前统称苏北。1941年3月，苏中区党政领导机构成立，苏中抗日根据地开始形。

1939年初，进入江南敌后的新四军第一、第二支队贯彻中共中央“向北发展、向东作战，巩固现在阵地”的方针，在巩固苏南茅山抗日根据地的同时，积极实行东进北上。1月，新四军第一支队所属丹阳游击纵队一部渡长江北上，在嘶马、大桥、吴家桥一带开展敌后游击战争，着手创建苏中抗日根据地。2月，新四军第一支队第二团向北挺进扬中，歼灭伪军一个团的大部，控制了扬中和大桥一带沿江地区；同时，主动与驻泰州的国民党地方实力派、鲁苏皖边游击军总指挥李明扬、副总指挥李长江建立抗日统一战线关系。11月，第一、第二支队领导机关合并，成立了以陈毅、粟裕为正、副指挥的新四军江南指挥部。同时，派部队组成新四军挺进纵队和苏皖支队渡江北上，执行开辟苏北抗日根据地的任务。

1940年7月，江南指挥部率所属部队北渡长江，挺进苏中。江南指挥部改称苏北指挥部，陈毅任指挥兼政治委员，粟裕任副指挥，下辖3个纵队9个团，共7000余人。随后，部队东进到泰兴、靖江、如皋一带，建立了以黄桥为中心的抗日根据地。至此，苏中根据地初具规模。部队分兵发动群众，积极开展统一战线工作，争取了苏北著名士绅韩国钧为代表的地方爱国人士同共产党合作。

同年8月，(南)通如(皋)靖(江)泰(兴)临时行政委员会成立，管文蔚任主任。11月，黄桥决战胜利后，在海安召开苏北临时参议会，选举韩国钧为名誉议长，黄逸峰为议长；选举苏北临时行政委员会，制定团结抗战纲领。之后，各县、区普遍建立了抗日民主政权。

皖南事变发生后，1941年1月20日，中共中央军委发布重建新四军军部的命令，任命陈毅为代理军长，刘少奇为政治委员，张云逸为副军长，赖传珠为参谋长，邓子恢为政治部主任。1月25日，新四军新军部在苏北盐城成立，随即将全军编为七个师和一个独立旅，继续坚持大江南北的抗日战争。其中，苏中部队编为新四军第一师，粟裕任师长，刘炎任政治委员。3月，苏北区党委改称苏中区党委，书记刘炎，副书记陈丕显。苏北临时行政委员会改为苏中行政委员会，主任管文蔚。不久，苏中军区成立，粟裕兼军区司令员，刘炎兼政治委员，苏中抗日根据地形成。

1941年1月，正当皖南事变发生时，日、伪军3000余人攻占黄桥，对苏中根据地进行大“扫荡”。2月，国民党地方实力派李长江在泰州公开投敌。新四军一师主力在反“扫荡”的同时，发起讨李战役，攻克泰州，俘敌3000余人。随后，部队按指令转入农村，坚持游击战争。7月，日、伪军2万余人分路合击苏北盐阜地区。为保卫盐城新四军军部，苏中根据地军民配合盐阜区发动攻势，连克黄桥等10余个重要据点，使日、伪军顾此失彼，被迫南返。8月，日、伪军万余人对苏中进行报复性大“扫荡”。新四军一师主力与地方武装在群众协助下，作战20余次，给日、伪军以重大杀伤，粉碎了敌人的“扫荡”。

为适应残酷的斗争环境，加强党对根据地各项工作的领导，1942年底，苏中区撤销各级军政委员会，建立各级党委，粟裕、陈丕显分任苏中区党委正、副书记。根据地军民在中共苏中区委的统一领导下，加强政权建设，发动群众减租减息，实行精兵简政，开展“冬防、冬学、冬耕”的“三冬运动”，扩建抗日武装力量，挫败了日、伪军多次大规模的“扫荡”、“蚕食”和“清乡”，巩固了苏中抗日根据地。

1944年一二月间，苏中根据地军民向日、伪军连续发动攻势，相继攻克大官庄等敌据点17处。3月初，新四军对敌驻兵和贮存物资的重镇车桥发起进攻，取得完全胜利，并歼灭日、伪援军一部，趁势解放淮安、宝应以东地区，使苏中与苏北、淮北、淮南各抗日根据地连结起来。

　　1944年底，粟裕奉命率新四军一师主力南下苏浙皖边区，叶飞继任中共苏中区委书记、苏中军区司令员。4月，叶飞率部南下，陈丕显任中共苏中区委书记、苏中军区政治委员，管文蔚任军区司令员。抗战胜利时，苏中抗日根据地已发展到东到黄海，西临京杭大运河，北到兴化、东台一线，南至长江，面积达2万平方公里的广大地区。